タンパク質構造予測パズルゲーム「Foldit」：暇つぶしが医学と科学技術の発展に貢献する

「Foldit」はタンパク質フォールディング（立体構造の折りたたみ）を探求するソフトウェア、あるいは「ゲーム」と呼ぶべき作品です。面白いかどうかは個人の好みによりますが、以下のスローガンはFoldit公式のステートメントであり、簡潔明瞭な言葉で「科学を遊ぶ」という設計意図を余すところなく伝えています。

Foldit is a revolutionary new computer game enabling you to contribute to important scientific research. （Folditは、あなたが重要な科学研究に貢献できる革新的な新しいコンピュータゲームです。）

私が分散コンピューティング（分散コンピューティング技術）による科学研究に初めて触れたのは1997年頃でした。当時はハッカー技術に熱中していた時期であり、ちょうど大学で学内BBS（電子掲示板）の開発に関わっていたため、複数のコンピュータルームや教室を管理する機会に恵まれ、その延長で分散コンピューティング技術に触れることになりました。もっとも、私自身のプログラミング能力はそこまで伸びず、その後深く追究することはありませんでした。

実際に実用的な分散コンピューティングを本格的に体験したのは、1999年末に出会った「SETI@home」でした。当時は手が届くあらゆるPC（学内のサーバルーム、研究室、修理を頼まれたPC、新しく組んであげたPC、果ては街中で見かけた共用端末まで？）にこっそりインストールしていたため、解析スコアは驚くべきスピードで蓄積されていきました。しかしその後しばらく離れてしまい、一昨年に再開しようとした際には当時のアカウントとパスワードをすっかり忘れてしまっていました（泣）。忘れてしまった原因の一つは、SETI@homeのシステムがBOINCプラットフォームに統合移行されたこと、そして当時登録していたのが大学のアドレスだったため、卒業に伴いアカウントが失効し再発行の手続きが取れなかったためです。

現在、科学分野の主要な分散コンピューティングの大部分はBOINC（Berkeley Open Infrastructure for Network Computing：バークレー・オープン・インフラストラクチャ・フォー・ネットワーク・コンピューティング）プラットフォーム上で実施されています。もともとはSETI@homeのために設計されたものですが、その卓越した計算・分散アルゴリズムの性能により、数学、医学、天文学、気象学など幅広い分野で頭角を現しました。統計によると、2010年4月30日時点でBOINCには全世界で約577,000台のアクティブホストが存在し、平均して約5,173 TFLOPS（テラフロップス）の驚異的な計算能力を提供しています。

しかし、今回ご紹介するのは、上記のような受動的な分散コンピューティングの仕組みとは一線を画すユニークなアプローチのアプリケーション、「Foldit」——すなわち「それを折りたたむ」（笑）です。実際にFolditの仕組みに触れる前に、まずは「タンパク質フォールディング（折りたたみ）」とは何かを簡単におさらいしておきましょう。

タンパク質とは、アミノ酸分子が直鎖状に配列して形成される複雑な有機化合物であり、隣接するアミノ酸残基のカルボキシ基とアミノ基がペプチド結合によって連結されています。タンパク質のアミノ酸配列は対応する遺伝子によってコードされています。遺伝暗号によって指定される20種類の「標準」アミノ酸に加え、タンパク質中の特定のアミノ酸残基は翻訳後修飾によって化学構造が変化し、タンパク質の活性化や調節が行われます。複数のタンパク質が会合して安定した複合体を形成し、特定の機能を発揮しながら細胞のあらゆる生命活動（酵素反応など）に関与しています。（Wikipediaより）

タンパク質の一次構造とは、そのアミノ酸配列そのものを指します。アミノ酸残基の親水性、疎水性、正電荷、負電荷といった化学的特性に基づき、残基同士の相互作用によって立体的な三次構造へと自然に折りたたまれていきます。

下図をご覧ください。1972年にノーベル化学賞を受賞したクリスチャン・B・アンフィンセンの研究によれば、タンパク質は加熱や特定の化学環境によって変性し三次構造が解体（アンフォールディング）しても、生理的環境に戻すと1秒足らずの極めて短時間で元の立体構造へと自発的に再折りたたみ（リフォールディング）します。何度実験を繰り返しても特定の唯一の立体構造に収束することから、アンフィンセンは「タンパク質の一次構造がその三次立体構造を一意に決定する」という熱力学的仮説を提唱しました。

アンフィンセンの研究成果は極めて重大です。タンパク質の機能はその立体構造によって決定づけられるため、既知の遺伝子配列からアミノ酸配列（一次構造）を翻訳できる現在、もし一次構造から立体構造を正確に予測できれば、遺伝子配列からそのタンパク質が果たす生物学的機能を直接推測できるようになるからです。しかしながら、タンパク質が生体内で瞬時に立体構造を形成するのに対し、研究者が計算機上でアミノ酸配列から三次構造を短時間で計算することは極めて困難であり、精密な立体座標を割り出すことすら容易ではありません。そのため、タンパク質折りたたみの解明は「第2の遺伝暗号：折りたたみ暗号（フォールディング・コード）」の解読と呼ばれています。

現在、実験室でのタンパク質の再折りたたみは、グアニジンや尿素で一旦変性させた後、それらの濃度を徐々に低下させていく手法がとられています。これはタンパク質本来の自発的な収縮・折りたたみ能力への阻害要因を徐々に減らし、天然の最低エネルギー状態へと自然に戻すためです。しかし、この手法ではペプチド鎖間および鎖内でのミスフォールディング（誤った折りたたみ）の発生を完全に抑え込むことが難しく、大まかな法則が判明している現在でも、コンピュータによるタンパク質構造予測には膨大な計算リソースが必要とされます。

タンパク質折りたたみゲーム（Protein Folding Game）

では話を戻して、Folditとは一体どのようなソフトウェアなのでしょうか？

厳密に定義すれば、Folditは完全な分散コンピューティングソフトとは呼べない側面があります。もっとも、開発元であるワシントン大学のベイカー研究室は、BOINCプラットフォーム上でタンパク質構造予測を行う「Rosetta@home」の設計元でもあります。Folditは一連のチュートリアルを用意しており、ユーザーはシンプルなタンパク質類似モデルの操作から始め、実際のタンパク質構造に基づいたパズルを解いていきます。ユーザーがツールを駆使してパズルを解くことで、実際のタンパク質構造モデルが導き出される仕組みです。構造を変更するたびに、折りたたみの安定性・完成度に応じた「スコア」がリアルタイムで増減します。

Folditは、人間の脳が持つ生来の「3次元パターン認識能力」を活用しようとする試みです。現在出題されているパズルは既知のタンパク質に基づいたものですが、人間がこれらのパズルを解く際に見せる直感的な思考アプローチやヒューリスティクスを分析・抽出することで、既存の構造予測アルゴリズムの改良に役立てられています。

Folditの操作方法

まずは公式サイトからクライアント（PCおよびMac対応）をダウンロードし、通常の手順でインストールを完了させてソフトを起動します。

最初はチュートリアルとしていくつかの練習ステージが用意されています。ステージが進むにつれて使用可能なツールが増えていき、画面左下に以下のような3大ツールボックスが順次表示されるようになります。

• Actions：Shake Side-chains、Wiggle All、Freeze Protein、Remove Bands、Disable Bands、Reset Puzzleなど
• Undo：Undo、Redo、Clear、Restore Very Best、Restore Crdt Best、Restore Rcnt Best、Set Rcnt Best、Graph Propertiesなど
• Menu：Puzzle Menu、General Options、Save Solution、Open/Share Solutions、Save Screenshot、Save and Exitなど

このうちActionsに含まれるShake Side-chainsは、アミノ酸側鎖の向きを自動微調整してエネルギーを最小化するためのツールであり、Wiggle Allは骨格（バックボーン）を自動調整してエネルギーを下げるためのツールです。実際のゲームステージに入ると、これらの多彩なツールがフル活用できるようになります。また、画面右下にはチャットウィンドウが配置され、世界中のプレイヤーとリアルタイムで意見交換や雑談を楽しむことができます。

ツール群からもわかる通り、Folditには豊富な自動化支援機能が備わっています。コンピュータの自動計算力と人間の直感・推論力を掛け合わせることで予測アルゴリズムを強化することが主眼であるため、初心者でも気後れすることなく参加できます。

とはいえ、世界中の猛者たちのレベルは驚くほど高いです。初めて本番のパズルに挑戦した際、自動推導機能を活用してしばらく試行錯誤した結果「9309点」という高スコアをマークしたものの、ランキングは336位にとどまりました。トッププレイヤーのスコアを見るとなんと「11488点」に達しており（笑）、しかもこれは初心者向けのタンパク質構造での話です。しかしその後、人間の直感に任せて大胆に手動で構造を引っ張ったり捻ったりしてみたところ、スコアは「9385点」へと跳ね上がり、順位も285位まで急浮上しました。理屈にとらわれない人間の直感的な試行錯誤から、より高効率なアルゴリズムのヒントを抽出する——まさにこれこそが開発陣の狙いなのだろうと実感させられます。

ソフトウェアのダウンロード：Foldit Download。